Creatina ed endometriosi. Quali nuove scoperte hanno fatto gli scienziati e cosa significano in pratica?

Nota importante: il contenuto di questo articolo è fornito a solo scopo educativo e informativo. Non costituisce consulenza medica e non deve sostituire una consulenza individuale con un ginecologo, un endocrinologo o un dietologo clinico, in particolare per la diagnosi o il trattamento di endometriosi, adenomiosi o altre patologie ginecologiche.

Per anni, i ricercatori si sono concentrati su estrogeni, infiammazione e disfunzione immunitaria come principali meccanismi alla base dell'endometriosi. Sebbene questi rimangano al centro dell'attenzione scientifica, negli ultimi anni si è assistito a un numero crescente di studi che esaminano l'endometriosi da una prospettiva completamente diversa: il metabolismo cellulare. Uno di questi studi, pubblicato nel 2024 sulla rivista Advanced Science, ha suscitato notevole interesse nella comunità scientifica. Riguarda la creatina, un composto che la maggior parte delle persone associa all'integrazione sportiva, e il suo ruolo inaspettato nella sopravvivenza delle cellule endometriotiche.

Questo non è un argomento che cambierà il tuo trattamento domani , ma è un buon esempio di come la scienza stia gradualmente scoprendo meccanismi patologici che prima erano invisibili.

Perché le cellule endometriali sopravvivono dove non dovrebbero?

Per comprendere di cosa tratta questo studio, è utile fare un passo indietro e spiegare uno dei paradossi fondamentali dell'endometriosi.

Secondo la teoria più accreditata, le cellule endometriali si ritrovano al di fuori dell'utero durante la mestruazione retrograda, quando il sangue mestruale rifluisce attraverso le tube di Falloppio nella cavità peritoneale. Questo sangue è ricco di eme e ferro. L'eccesso di ferro è normalmente tossico per le cellule perché provoca stress ossidativo e può innescare uno specifico meccanismo di morte cellulare chiamato ferroptosi.

Ed ecco il mistero. Se la cavità peritoneale è ricca di ferro e dovrebbe indurre la ferroptosi, perché le cellule endometriali non solo sopravvivono, ma si impiantano, proliferano e formano focolai di malattia? Cosa le rende resistenti alla morte cellulare che il ferro dovrebbe indurre?

Questa domanda è una delle più importanti nella ricerca sulla patogenesi dell'endometriosi, ed è in questo contesto che si inserisce il tema della creatina.

Cos'è la ferroptosi e perché è importante nell'endometriosi?

La ferroptosi è un meccanismo di morte cellulare programmata descritto relativamente di recente, che si differenzia dall'apoptosi classica. Non è innescata dai tipici segnali apoptotici, bensì da un eccesso di ioni ferro liberi all'interno della cellula. L'eccesso di ferro partecipa alla reazione di Fenton, che produce specie reattive dell'ossigeno. Queste, a loro volta, danneggiano i lipidi della membrana cellulare in un processo chiamato perossidazione lipidica. Quando il danno supera la capacità della cellula di ripararsi, la cellula muore.

In un organismo sano, la ferroptosi è un meccanismo di difesa perché distrugge le cellule che sono diventate pericolose per il corpo. La ricerca sul cancro ha osservato che le cellule tumorali spesso sviluppano meccanismi di resistenza alla ferroptosi, che consentono loro di sopravvivere in condizioni difficili e di continuare a proliferare. L'endometriosi , sebbene sia una malattia benigna, mostra alcune analogie con questo schema, poiché le cellule endometriali nelle lesioni patologiche sono in grado di sopravvivere in un ambiente che dovrebbe eliminarle.

Studiare la capacità di queste cellule di evitare la ferroptosi rappresenta una nuova e promettente direzione di ricerca per comprendere le cause dello sviluppo dell'endometriosi.

Che cosa hanno osservato gli scienziati nello studio del 2024?

Il team di Chen e colleghi a Shanghai ha condotto un'analisi metabolomica di cellule endometriali prelevate da donne con e senza endometriosi. La metabolomica è una tecnica che permette di misurare simultaneamente le concentrazioni di centinaia di piccole molecole chimiche in una cellula e consente di confrontare le differenze tra i gruppi.

I risultati hanno mostrato che le concentrazioni di creatina nelle cellule ectopiche, ovvero quelle che formano i focolai di endometriosi, e nel liquido peritoneale delle donne affette da endometriosi erano significativamente più elevate rispetto a quelle riscontrate nelle cellule e nel liquido peritoneale delle donne sane. È importante sottolineare che ulteriori analisi hanno rivelato che questa creatina non deriva da fonti esterne. Le cellule endometriali nei focolai di malattia producono autonomamente una maggiore quantità di creatina perché presentano una maggiore attività dell'enzima GATM, un enzima chiave nella sua sintesi.

Ciò significa che la creatina che si accumula nei focolai di endometriosi è un prodotto del metabolismo delle cellule malate stesse, e non l'effetto della dieta o dell'assunzione di integratori.

I ricercatori si sono quindi chiesti quale fosse la funzione della creatina. In esperimenti di laboratorio, hanno dimostrato che la creatina, in un ambiente ricco di ferro, aumentava la sopravvivenza delle cellule endometriali. Le cellule trattate con creatina presentavano concentrazioni inferiori di ioni di ferro liberi al loro interno, livelli più bassi di specie reattive dell'ossigeno e livelli più bassi di prodotti di perossidazione lipidica. In parole semplici, la creatina aiutava le cellule a resistere alla ferroptosi che normalmente le eliminerebbe.

Come la creatina inibisce la ferroptosi: il meccanismo PrP

Il passo successivo è stato quello di determinare come la creatina agisca. I ricercatori hanno utilizzato una tecnica chiamata DARTS, che identifica le proteine ​​a cui la sostanza in esame si lega. I risultati hanno indicato la proteina PrP, più comunemente nota come proteina prionica.

La proteina PrP agisce come un enzima all'interno della cellula, facilitando il trasporto del ferro catalizzando la conversione del ferro trivalente in ferro bivalente, una fase necessaria per l'assorbimento cellulare. Maggiore è l'attività della PrP, maggiore è la quantità di ferro trasportata all'interno della cellula e maggiore è il rischio di ferroptosi.

L'ipotesi dei ricercatori è la seguente: la creatina si lega al sito attivo della PrP e ne blocca l'attività. Una PrP meno attiva significa meno ferro all'interno della cellula, meno specie reattive dell'ossigeno e un minor rischio di ferroptosi. Producendo più creatina, la cellula endometriale si protegge efficacemente dal meccanismo che dovrebbe eliminarla.

In un modello murino, i ricercatori hanno confermato che la somministrazione di creatina aumentava il numero, il peso e il volume delle lesioni endometriosiche. I topi con una maggiore espressione di PrP presentavano un numero inferiore di lesioni e l'aggiunta di creatina invertiva questo effetto.

Cosa si può affermare con certezza in questi risultati e cosa necessita di conferma?

Questo studio è pionieristico ma ancora preliminare, quindi vale la pena conoscerne entrambe le dimensioni.

In termini di punti di forza, lo studio combina l'analisi di campioni di pazienti con esperimenti cellulari e un modello animale, fornendo tre livelli di supporto all'ipotesi. Dimostra chiaramente che la creatina si accumula endogenamente nei siti della malattia e la sua associazione con la sopravvivenza cellulare in un ambiente ricco di ferro è biologicamente coerente con quanto noto sulla ferroptosi.

Tra i limiti dello studio si annoverano le ridotte dimensioni dei gruppi di pazienti, che rendono difficile la generalizzazione dei risultati. Le concentrazioni di creatina utilizzate negli esperimenti di laboratorio erano leggermente superiori a quelle misurate nel liquido peritoneale dei pazienti. Il meccanismo proposto per il legame della creatina alla proteina PrP richiede una verifica biochimica indipendente mediante l'utilizzo di proteine ​​purificate. La comunità scientifica, incluso un commento pubblicato nel 2026 da Marco Machado, ha evidenziato queste problematiche, e gli autori dello studio si sono trovati d'accordo con loro su diversi punti, pur difendendo le conclusioni principali.

Questo è il normale corso del processo scientifico: la ricerca solleva interrogativi, i commenti ne evidenziano i punti deboli e i lavori successivi li convalidano. Il fatto che siano sorte controversie non significa che i risultati siano errati, ma piuttosto che la scienza sta funzionando come dovrebbe.

Cosa significa questo in pratica per le donne affette da endometriosi?

Onestamente, in questa fase non cambia nulla nella tua routine quotidiana.

I risultati dello studio di Chen et al. non costituiscono una base per eliminare la creatina dalla dieta. La creatina descritta in questo studio è prodotta endogenamente dalle stesse cellule malate e le sue concentrazioni nel liquido peritoneale delle donne con endometriosi risultavano elevate indipendentemente dalla loro dieta. Una relazione tra la creatina assunta con la dieta o tramite integratori e i livelli di creatina nelle lesioni endometriosiche non era oggetto di questo studio e non può essere dedotta sulla base di queste informazioni.

Questa ricerca apre nuove prospettive terapeutiche. Se ulteriori studi confermeranno che la resistenza delle cellule endometriali alla ferroptosi è mediata dalla via metabolica creatina-PrP, sia gli enzimi coinvolti nella sintesi della creatina sia la proteina PrP stessa potrebbero diventare bersagli per future terapie. Tuttavia, queste terapie non sono disponibili oggi né lo saranno nel prossimo futuro. Si tratta di un'area di ricerca di base che deve superare numerose fasi di validazione prima di poter essere applicata in ambito clinico.

Il valore di queste scoperte risiede altrove: ogni nuova finestra sui meccanismi della malattia ci avvicina a una migliore comprensione del perché l'endometriosi si sviluppa e perché è così difficile da trattare. Questa è la base su cui potrebbero emergere in futuro nuove opzioni terapeutiche.

Fonti

Chen S, Liu X, Zhang Y. La creatina promuove l'endometriosi inducendo resistenza alla ferroptosi tramite la soppressione della PrP. Advanced Science, Volume 11, Numero 4, Pagine 2304112, Dicembre 2024.

Machado M. Rivalutazione del proposto asse creatina-PrP nell'endometriosi: considerazioni metodologiche e meccanicistiche. Advanced Science, Volume 13, Numero 2, Pagine 2501042, Febbraio 2026.

Chen S, Liu X, Zhang Y. Risposta a "Rivalutazione dell'asse creatina-PrP proposto nell'endometriosi: considerazioni metodologiche e meccanicistiche". Advanced Science, Volume 13, Numero 2, Pagine 2501043, Febbraio 2026.

Wojtyła C, Bizoń A, Wdowiak A. Analisi del metaboloma come potenziale fonte di biomarcatori dell'endometriosi con l'utilizzo di un approccio multiomico nella sua diagnosi. Scientific Reports, volume 15, numero 1, pagine 8412, marzo 2025.

Gruppo di sviluppo delle linee guida sull'endometriosi dell'ESHRE. Endometriosi, linee guida della Società Europea di Riproduzione Umana ed Embriologia. Ufficio Linee Guida ESHRE, Edificio Centrale, Grimbergen, gennaio 2022.